[최신연구] 난청치료의 길이 열릴까? 유전자 교정치료를 통한 청력개선효과

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청력 및 난청의 유전학 연구는 지난 몇 년 동안 빠르게 발전하여 청력 메커니즘의 다양한 측면에 대한 분자 기반을 제공했습니다. 가장 흔한 감각 장애로 간주되는 청각 장애는 유전적으로 이질적입니다. 영향을 받는 다수의 유전자는 광범위한 연구 영역을 포함하는 다양한 기능과 관련된 단백질을 암호화합니다. 유전학 연구는 연구 과학자와 임상의에게 청각 장애인에 대한 실질적인 의미에 대한 통찰력을 제공하는 동시에 치료제의 미래 개발에 대한 희망을 예고하는 의미가 있습니다.

 

최근 4월 15일 발표된 보도자료에 의하면 유전자 교정치료를 통해 청력을 개선할 수 있는 계기가 마련되었습니다. 이 연구는 유전자 가위로 난청의 원인 유전자 돌연변이를 제거한 마우스 실험에서 청력이 10배 가량 향상되었다는 데에서 근거한 것입니다, 이번 연구는 국제학술지 '테라노스틱스(Theranostics, IF:11.556)' 최신호에 게재되었습니다.

 

연세대 세브란스병원 이비인후과 교수외 연구팀들은 유전자 염기서열 변경으로 DFNA2 환자에서 공통적으로 발견되는 KCNQ4 돌연변이를 가진 마우스 모델을 만들었습니다. 실제로 이들 마우스에서는 3주령부터 고주파영역(50~70dB 수준)에서 청력이 떨어지고, 7주령이 됐을때 저주파 영역을 포함한 모든 주파수(60~90dB 수준)에서 청력이 감소된 것을 확인했습니다.

 

 

난청은 전 세계 인구의 약 5%가 겪고 있는 흔한 감각기 질환으로 꾸준히 증가세를 보이고 있으며, 특히 나이가 들수록 난청으로 인한 청력 손실 위험이 높아지고 있으나 현재까지 치료 약물은 없는 상황입니다. 인공와우(CI) 수술도 선택적 방법일 수는 있겠지만, 완전한 치료법이 아닌 청신경에 전기적 자극을 주는 형태로 소리를 인식하는 재활치료 개념에 가깝습니다.

 

난청의 원인은 다른 감각 상실과 유사하게, 환경적 요인과 유전적 요인 모두에서 기인하는 광범위한 원인을 가지고 있습니다. 고강도 소리에 장기간 노출되면 청각 기능에 높은 위험을 초래하고 청력 역치를 낮출 수 있습니다. 갑작스러운 큰 소음으로 인한 청각 외상은 일시적 또는 영구적인 청력 손상을 유발할 수 있습니다. 

 

노인성, 노화성 난청으로 일컬어지는 감각신경성 난청은 노화, 소음노출, 유전적 돌연변이, 약물 등 다양한 원인이 있는데 외유모세포와 시냅스,기저막, 혈관조 등이 손상 내지 유실되어 발생하게 됩니다.

 

청력 손실은 또한 주파수 손실과 청력 역치의 심각도에 따라 분류됩니다. 고주파 손실은 저주파에 대한 낮은 톤 손실과 대조적으로 고주파수 음향 자극의 감소된 감도를 나타냅니다. 심도, 경증 및 중등도라는 용어는 다양한 중증도 수준의 청력 손상을 내림차순으로 설명합니다. 청력 상실이 유일한 명백한 이상일 때, 이를 비증후군성 청력 상실(NSHL)이라고 합니다. 다른 경우에 청력 상실은 다양한 기타 기형과 함께 발생하므로 증후군성 청력 상실(SHL)로 지정됩니다.

 

 

[이미지] 난청을 일으키는 돌연변이가 있는 유전자의 염색체 위치

※ 그림설명 : 유전자는 비증후군성 상염색체 열성(빨간색), 비증후군성 상염색체 우성(파란색), X-연관(검정색), 증후군(녹색) 및 증후군 및 비증후군성 난청 모두와 관련된 유전자(하늘색)으로 분류됨

 

연구팀에 의하면, 이 중 외유모세포의 기능 유지에 칼륨 이온 채널인 KCNQ4가 중요한 역활을 합니다. 그래서 KCN4의 돌연변이는 노화성 난청의 위험인자로 추정되고 있습니다. 또한 KCNQ4가 심각한 돌연변이를 가진 사람에게는 젊은 나이에 청력 손실이 진행되는 유전성 난청(비증후군 상염색체우성난청2, 이하 DFNA2)이 일어날 수 있습니다.

 

연구팀은 유전자 편집 기술인 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR/Cas9) 기술을 활용해 돌연변이 KCNQ4 단백질을 발현하는 유전자를 제거한 '유전자 제거 집합체'를 만들고, 이를 아데노부속바이러스(Adeno-associated virus, 이하 AAV)에 태워 마우스 귀에 주입했습니다.

위의 그림에서 보는 바와 깉이 AAV를 주입한 마우스의 경우 7주 후에 전체 주파수 영역(6~30KHz)에서 평균 20dB의 청력 개선을 보였습니다. 20dB의 청력 개선 효과는 소리를 10배 정도 크게 들을 수 있는 수준입니다.

 

예를 들면, 지하철 통과하는 소음을 겨우 들을 수 있는 수준에서 일상 대화 소리까지 무리 없이 들을 수 있는 수준(말 소리 인지능력은 논외)으로 개선한 셈입니다.

 

이와 함께, 유전자 교정치료를 통해 청력이 개선된 마우스는 손상된 외유모세포도 치료된 것으로 확인했습니다.

 

"노인성 난청의 경우, 환자가 증가하고 있지만 마땅한 치료법이 없는 난치성 질환입니다. 유전자 편집 기술을 통한 진행형 난청의 치료 가능성을 제시해 향후 난청 치료의 발판을 제시하게 될 것입니다"  - 최재영 교수 -

 

 

 

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